Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Впервые классическое описание аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) было сделано в 1952 г. [Hinson К. et al., 1952]. С тех пор частота выявления случаев этого заболевания возрастает с каждым годом во всех странах.

Частота выявления АБЛА

Сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции нет. Частота выявления АБЛА среди больных бронхиальной астмой имеет широкие колебания (см. табл. 14).

Выделение группы риска имеет ключевое значение для идентификации АБЛА среди больных бронхиальной астмой. V. Маигуа и соавт. (2005) обследовали 105 больных бронхиальной астмой с помощью кожных тестов, включая пробу с антигеном Aspergillus, определение общего IgE, клинический анализ крови и рентгенограмму легких. Диагноз АБЛА устанавливали при соответствии всех восьми больших критериев. В результате обследования у 28,5% пациентов выявлен положительный тест на Aspergillus, у 11 (10,4%) — положительный специфический тест на IgG и у 8 (7,6%) — положительная реакция на сывороточные преци-питины. У 8 из этих 30 больных установлен диагноз АБЛА (26,6%), т. е. у 7,6% от всей обследованной группы. В ходе наблюдения был сделан важный вывод, что сенсибилизация к Aspergillus существенно утяжеляет течение астмы.

Ранее Т. Eaton и соавт. (2000) обследовали 255 больных астмой, которым был произведен кожный тест: 218 из 255 (86,8%) были атопиками, и 47 из 255 (21%) имели положительные пробы с антигеном A. fumigatus, из которых 35 сделали компьютерную томографию (КТ). Диагноз АБЛА, соответствующий всем основным критериям, был установлен у 9 из 35 больных (25,7%), минимальным критериям соответствовали 13 из 35 (37,1%). Было сделано заключение, что сенсибилизация к Af отмечена у 20% больных астмой. Диагноз АБЛА был подтвержден КТ у 25—49% таких больных в зависимости от критериев диагноза. Сделан вывод, что проведение кожного теста с антигеном Aspergillus может быть скрининговым методом отбора больных для КТ в связи с подозрением на АБЛА.

Чаще АБЛА выявляют у больных БА в возрасте от 20 до 40 лет, хотя заболевание может начинаться в детстве.

Патогенез АБЛА

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Наиболее тяжелой формой аллергии на грибы Af является аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Несомненно, что ведущим фактором в патогенезе АБЛА является наличие роста мицелия в легких больного. Постоянный контакт иммунной системы с антигенами гриба приводит к постепенному нарастанию титров IgG и IgE до экстремальных значений. Появление высокоаффинных IgG-антител не приводит к значительной патологии легких [Johard V. et al., 1992; Cormier Y. et al., 1985]. Однако появление высокоаффинных IgE является катастрофическим, поскольку значительно усиливает астму и может вызвать анафилаксический шок. При лечении АБЛА пожизненно используются кортикостероидные противовоспалительные препараты. При прогрессировании заболевания до АБЛА наблюдается продукция IgE- и IgG-антител практически ко всем белкам грибов Л/[Сгашеп S. et al., 1998; Hemmann R. et al., 1999; Kurup V. et al., 2000].

При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и Тх2-клеточным ответом. Считают, что выраженный поликлональный антительный ответ является следствием высокого антигенного уровня, возникающего из-за пролиферации грибов в дыхательных путях [Leser С. et al., 1992]. По мнению некоторых авторов [VanRens М. et al., 1998], изменение уровня специфического IgA к Af может быть использовано для мониторинга активности процесса в большей степени, нежели IgG к Af. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE не только к Af, но и к другим ингалируемым антигенам [Kauffman Н. et al., 1995]. При формировании АБЛА отчетливо выявляется роль цитокинов, продуцируемых Тх2, — IL-4, IL-5 и IL-13, что, в комбинации с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития заболевания [Kauffman Н. et al., 1995]. В итоге происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсичных протеинов [Slavin R. et al., 1970] и разрушающих коллаген энзимов [Davies W. et al., 1984], что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Пассивный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE и IgG к Af, от больных АБЛА к обезьянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов рода Aspergillus. Освобождение протеолитических энзимов грибами Af и эозинофилами может вызывать развитие центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА [Angus R. et al., 1992]. В бронхоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся постоянным источником антигенов. В этих местах могут формироваться инфильтраты [Greenberger Р. et al., 1993].

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5 [Chauhan В. et al., 1997]. Многие авторы отмечают повышенную частоту обнаружения АБЛА у больных муковисци дозом [Hutcheson Р. et al., 1991; Neromuceno I. et al., 1999]. При исследовании больных муковисцидозом, у которых развился АБЛА, и в случаях семейного развития АБЛА обнаружено, что ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковисцидозе, играет этиологическую роль и в формировании АБЛА [Miller Р. et al., 1996]. Однако при изучении данных 14 210 больных муковисцидозом АБЛА выявили лишь в 2% наблюдений, что существенно ниже, чем считалось ранее (от 5 до 15%) [Geller D. et al., 1999]. Эти результаты позволяют говорить о том, что муковисцидоз может являться лишь предрасполагающим фактором для развития АБЛА, учитывая наличие при этом заболевании множественных полостей, кист, вязкой мокроты и, как следствие, выраженных нарушений мукоцилиарного клиренса. Это приводит к колонизации дыхательных путей грибами рода Aspergillus, которую выявляют у 60% больных муковисцидозом [Skov V. et al., 1999]. Очевидно, что генетический дефект, на фоне которого происходит запуск АБЛА, встречается у больных муковисцидозом не чаще, чем при бронхиальной астме.

Современные представления о патогенезе АБЛА определяют это заболевание как комбинированную аллергическую реакцию в ответ на колонизацию дыхательных путей плесневыми грибами Af. Колонизация дыхательных путей становится возможной вследствие повреждения легочного клиренса. АБЛА крайне редко развивается как первичная форма астмы. И наоборот, развитие АБЛА у больных астмой связывают с предрасполагающими условиями для колонизации дыхательных путей спорами грибов. В случае прорастания спор гифы повреждают мукоцилиарный клиренс и продуцируют ряд вирулентных факторов, которые вызывают деградацию межклеточного матрикса, ингибируют фагоцитоз и киллинговую способность фагоцитирующих клеток (макрофагов, нейтрофилов). Протеазы, высвобождаемые A. fu-migatus, также способствуют активации эпителиальных клеток и системы врожденного иммунитета. В норме врожденная иммунная система эффективно удаляет споры всех грибов из бронхов. В случае большой нагрузки формируется Тх1-ответ без эозинофилии и IgE. Для того чтобы сформировался мицелиальный рост и последующая споруляция на фоне IgE или эозинофилии, требуется ряд условий:

? иммунный дефицит со снижением числа нейтрофилов на фоне атопии;

• ? наличие предрасполагающих факторов для удержания спор в легких, например повышенная вязкость мокроты в легких больных бронхиальной астмой;
• ? наличие каких-либо хронических заболеваний, на которые фокусируется иммунная система, так же и при наличии атопии;
• ? повышенная антигенная нагрузка, например, у лиц, работающих с зараженными грибами материалами (сено, зерно, мусор), на фоне атопии.

Хроническое воспаление, инфильтрация в легких ведут к ремоделированию дыхательных путей, формированию бронхоэктазов, легочного фиброза и развитию дыхательной недостаточности. В то же время значение бронхоэктазов в патогенезе АБЛА до сих пор не вполне определено: бронхоэктазы могут быть результатом длительного течения АБЛА, но также и местом первичной колонизации грибами и, как следствие, источником сенсибилизации, т. е. причиной формирования АБЛА. Так, мы наблюдали пациента с дистальными мешотчатыми бронхоэктазами, вероятно, врожденного характера, нетипичными для «классического» АБЛА.

Имеющиеся данные позволяют представить следующую схему формирования АБЛА (табл. 15).

Таблица 15

Авторы: Митрофанов В.С., Свирщевская Е.В.