Лекция № 22. Лейкозы (проф. Ю. С.Пименов, доц. В. Ф.Роганов, канд. мед. наук В.А.Россиев, И.Я. Александрова)

Профессор Ю. С.Пименов, доцент В. Ф.Роганов, кандидат медицинских наук В.А.Россиев, И.Я. Александрова

Тема: ЛЕЙКОЗЫ

Время: 2 академ, часа.

Цель и задачи лекции: обеспечить усвоение студентами знаний по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям, дифференциальной диагностике и методам лечения лейкозов.

План лекции

Острые лейкозы.

Хронический миелолейкоз.

Эритремия.

Хронический лимфолейкоз.

Хронический моноцитарный лейкоз.

Миеломная болезнь.

Острые лейкозы

Острые лейкозы - злокачественные опухоли кроветворной системы, возникающие из кроветворных клеток-предшественников миело- и лимфопоэза и имеющие клоновый характер. Этот тип опухолей развивается в результате злокачественной трансформации гемопоэтических клеток и характеризуется безудержной клеточной гиперплазией в органах облигатного и факультативного кроветворения.

Этиология. Хотя с момента первого описания этого страдания прошло более 150 лет, нет четких указаний на этиологию. Тем не менее, все ученые-гематологи придают большое значение двум факторам: генетическим (наследственность) и факторам окружающей среды. Так, известны случаи развития лейкозов у близнецов, причем форма лейкоза, т.е. его морфологические и цитохимические особенности были идентичными.

Несомненно высока роль факторов окружающей среды и условий трудовой деятельности. Так, врачи-рентгенологи страдают различными формами онкологических заболеваний, включая и лейкозы, в 10 раз чаще врачей других специальностей. Статистические данные после взрыва атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки показали возрастание частоты лейкозов у оставшихся в живых после перенесенного облучения в 30 раз по сравнению с остальным населением Японии. История медицины полна драматизма. Имеются многочисленные данные об отрицательном влиянии химических веществ типа бензола и индола на здоровье людей -развиваются опухоли и опухолевые поражения кроветворной ткани.

В последние годы подтвердилась ранее выдвинутая концепция вирусной теории лейкозов. В Японии был выделен ретровирус человека, вызывающий редкую форму лейкоза - Т-клеточный лимфолейкоз. Этот тип лейкоза эндемичен для Японии, у нас на Дальнем Востоке уже зафиксирован повышенный титр антител к этому типу вируса.

Патогенез острого лейкоза. Вплоть до настоящего времени мало известно о механизмах неопластической трансформации, однако ясно, что происходят фундаментальные изменения ДНК. В настоящее время по генетическим маркерам, хромосомным аномалиям удается выделить подвиды острого миелобластного лейкоза - моноцитарного, миелоцитар-ного, промиелоцитарного (табл. 1).

Таблица 1

Хромосомные аномалии при острых лейкозах

Окончание табл. 1

Клинические проявления каждого подтипа имеют свои особенности. Так, при Ml остром недифференцированном лейкозе отмечается гиперплазия клеток-предшественников гемопоэза, что может сопровождаться или не сопровождаться их высвобождением из синцития костного мозга. В первом случае обнаруживаются недифференцированные клетки в периферической крови. Во втором случае в периферической крови определяется гемоцитопения, диагноз острого лейкоза может быть поставлен после получения клеток костного мозга.

При подтипе лейкоза М2 процесс дифференцировки клеток заканчивается на уровне бластов. При этом варианте и в костном мозге, и в периферической крови выявляются клетки-бласты, часто с уродливыми ядрами, в цитоплазме обнаруживается азурофильная зернистость в виде тонких ярко-красных палочек - телец Ауэра.

В случае подтипа М3 - острого промиелоцитарного лейкоза - морфология клеток характерна для промиелоцитов. Их особенностью являются гипергрануляции и азурофильная зернистость (тельца Ауэра) в цитоплазме. При данном заболевании характерным признаком считается выраженный геморрагический синдром, обусловленный синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Особенность клинического проявления подтипов лейкоза М4 и М5 заключается в определении в крови крупных моноцитоидных клеток-бластов. Клинические признаки этих вариантов - опухолевидные разрастания десен и скопления крупных моноцитоидных клеток-бластов в слизистых оболочках.

Острый эритролейкоз, вариант Мб, характеризуется накоплением клеток-предшественников эритропоэза - проэритробластов и эритробластов. При этом варианте и в костном мозге, и в периферической крови имеется значительное количество незрелых элементов эритроидного ряда.

Вариант М7 - разновидность острого лейкоза, при котором клетки-бласты и частично клетки-предшественники имеют своеобразные морфологические черты в виде интенсивно-темной цитоплазмы и ядра с грубыми нитями хроматина. Ядро занимает почти всю клетку. Этот вариант лейкоза - большая редкость.

Клиника. Одной из особенностей клиники острых лейкозов является их скрытое или малосимптомное течение на первых этапах болезни.

В развернутой стадии, когда диагноз острого лейкоза подтвержден морфологически и цитохимически, клиника становится яркой. Пациенты жалуются на «беспричинную» общую слабость, одышку, адинамию, немотивированный подъем температуры, появление геморрагического синдрома. У 30% больных острому миелобластному лейкозу предшествуют признаки миелодиспластического синдрома. В стадии бластемии основной жалобой пациентов становятся различные геморрагии. На коже и в подкожной клетчатке появляются петехии, экхимозы, нередко подкожные кровоизлияния. У некоторых пациентов появляются носовые кровотечения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. У других в первую очередь определяются язвенно-некротические поражения ротовой полости, что объясняется снижением продукции гранулоцитов в костном мозге, вытеснением «нормального» гемопоэза опухолевым лейкозным процессом.

Лимфатические узлы, селезенка, печень увеличены непостоянно и незначительно. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается глухость сердечных тонов и, несмотря на предыдущее возрастное повышение артериального давления, гипертензия уменьшается. Выслушивается систолический шум, который обусловлен анемией и ускорением кровотока. В легких часто возникают очаговые пневмонии. Патология почек обусловлена высокой частотой пиелонефрита у пожилых людей. Характерны жалобы на боли в костях, в результате активации факультативных очагов кроветворения.

Лабораторные данные. Диагностика острых лейкозов строится на данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент бластных клеток. Характерна резко выраженная анемия, количество ретикулоцитов понижено или «нормальное». Число лейкоцитов при остром лейкозе в начальном периоде чаще понижено, в терминальном - наоборот, нередки высокие показатели (до 200-300 х10⁹/л). Тромбоцитопения является как начальным, так и конечным типичным явлением острого лейкоза пожилых людей. Исследование костно-мозгового кроветворения выявляет картину дизэритропоэза - торможение созревания эритробластов, резкое снижение количества мегакариоцитов, значительный процент (от 40 до 90%) клеток-бластов. Дальнейшее цитохимическое исследование клеток костного мозга, их хромосомный анализ позволяют говорить о подтипах острого лейкоза.

Лечение. Острый миелобластный лейкоз. Программы основного протокола

• (по Савченко В.Г., Паровичниковой Е.Н., Исаеву В.Г., 2002)
• 1) Для больных в возрасте от 60 до 70 лет.

«7+3» (индукция ремиссии):

цитарабин 100 мг/м² 2 раза в день в/в в течение 30-60 мин в 1-7 дни курса;

рубомицин 45 мг/м² в/в в течение 10 мин в 1-3 дни.

«7+3» (2 курса консолидации)

цитарабин 100 мг/м² 2 раза в день в/в в течение 30-60 мин в 1 -7 дни курса;

рубомицин 30 мг/м² в/в короткая инфузия в 1-3 день курса.

Поддерживающее лечение

(ротация [5+2]/[5+М]/[5+Ц])

цитарабин 100 мг/м² 2 раза в день в/в с интервалом в 12 часов 1-5 дни (можно п/к в дозе 100 мг/м² в 2 или 4 инъекции);

рубомицин 30 мг/м² в/в короткая инфузия в 1-2 дни курса.

При появлении признаков кардиотоксичности на фоне применения рубомицина (тахикардия, аритмия, снижение сократительной способности миокарда) он отменяется.

Потом чередуются 2 последующих курса:

[5+Ц]

цитарабин - аналогично;

циклофосфан - 800 мг/м² в/в 1 день.

[5+М]

цитарабин - аналогично;

6-меркаптопурин - 60 мг/м² 2 раза в день внутрь 1-5 дни.

Курсы поддерживающей терапии проводятся 1 раз в месяц (интервал 4-5 недель) до трех лет с момента достижения ремиссии.

2) Для больных в возрасте старше 70 лет.

Малые дозы цитарабина (МДЦ) 10 мг/м² п/к 2 раза в день в течение 21-28 дней, но не менее 20 мг 2 раза в день.

До начала химиотерапии каждому пациенту назначается аллопуринол в дозе 300 мг/м² на фоне увеличения до 3 литров вводимой жидкости. При большой опухолевой массе (гиперлейкоцитоз >50 х10⁹/л, значительная гепатоспленомегалия) назначается с первого дня курса гидратирующая терапия до 3 л/м², с учетом пожилого возраста объем может быть уменьшен до 2 л/м². При этом всегда требуется жесткий контроль водной нагрузки (опасность развития отека легких) и назначение кардио-тропных препаратов, диуретиков. Если у пациента в периферической крови определяется лейкоцитоз <50 х10⁹/л, то курс химиотерапии можно начинать сразу, без проведения префазы.

Если у пациента при терапии МДЦ в периферической крови определяется лейкоцитоз >20 х10⁹/л, то курс химиотерапии МДЦ начинается одномоментно с приемом гидроксимочевины до снижения числа лейкоцитов до 5 х10⁹/л.

Если в периферической крови лейкоцитоз >50 х10⁹/л, рекомендуется назначение гидроксимочевины в дозе 100 мг/кг в день (до 150 мг/кг). Курс химиотерапии «7+3» может начинаться при снижении лейкоцитов до 30 х10⁹/л. Если в крови у больных, которым запланировано лечение по схеме «7+3» (возраст 60-70 лет), число лейкоцитов не уменьшается в течение двух дней, то рекомендуется начать химиотерапию без дальнейшего приема гидроксимочевины. С 1-го дня агранулоцитоза (лейкоциты < 1 х10⁹/л) можно рекомендовать назначение препаратов для селективной деконтаминации кишечника.

Введение цитостатических препаратов у всех больных должно сопровождаться назначением противорвотных средств: «коктейль» - димедрол 1%-1,0 (или супрастин 2%-1,0) + преднизолон 30 мг (или дексаметазон 4 мг) + платифиллии 0,2%-1,0 (или церукал 5 мг) + реланиум 0,5%-2,0. В течение всей индукционной терапии у пожилых необходимо ЭКГ-исследование, перед курсом с рубомицином - ЭХО-КГ, ежедневный контроль глюкозы крови.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) В течение последних десятилетий многие исследователи пытаются воспроизвести у взрослых больных ОЛЛ замечательные результаты лечения, получаемые у детей с этим же заболеванием (80% детей выздоравливают). В настоящее время полная ремиссия достигается у 70-80% взрослых больных ОЛЛ, лишь 30-40% из них переживают пятилетний рубеж без рецидива, т.е. только у 20-25% заболевших можно говорить об онкологическом выздоровлении.

Хронический миелолейкоз

Клональная теория происхождения ХМЛ в настоящее время является общепринятой. Это подтверждается наличием Ph¹-хромосомы в предшественниках грануло-эритропоэза, мегакариоцитах, макрофагах, а также в В-лимфоцитах. Все это свидетельствует о высоком уровне поражения клеток-предшественников миелопоэза - на уровне полипотентной стволовой клетки. Во многом диагностика, клиника и дифференциальная диагностика заключена в определении ХМЛ (Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., 1976). «Субстрат опухоли составляют преимущественно гранулоциты, главным образом нейтрофилы. Болезнь характеризуется нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом, нередко и тромбоцитозом, прогрессирующим увеличением селезенки. Опухолевый процесс проходит три стадии: развернутую и переходную - моноклоновую, доброкачественную и терминальную - поликлоновую, злокачественную.

Для моноклоновой стадии ХМЛ (клинически это I стадия - развернутая и II - переходная) у многих больных пожилого возраста характерны доброкачественное течение и медленное, годами, развитие заболевания. Для моноклоновой стадии присущи синдромы и симптомы:

I. Гематологический синдром - а) медленно нарастающий лейкоцитоз; б) сдвиг влево в лейкограмме до метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов, единичных миелобластов с преобладанием зрелых и созревающих форм; в) базофильно-эозинофильная ассоциация; г) увеличение количества тромбоцитов.

II. Наличие Ph¹-хромосомы.

III. Увеличение печени и селезенки.

IV. Синдром интоксикации.

Моноклональность миелоидных клеток в этот период определяется высоким процентом клеток с Ph¹-хромосомой. Терминальная стадия определяется появлением новых мутантных патологических клонов. Для терминальной - клинически III стадии - характерны: рефрактерность к цитостатической терапии, быстрый рост селезенки, инфаркты селезенки, оссалгии, геморрагический синдром, лейкемиды в коже, саркомное разрастание в лимфатических узлах, лихорадка, увеличение бластных клеток в лейкограмме и костном мозге, развитие бластного криза, тромбоцитопения, появление эритрокариоцитов и ядер мегакариоцитов в крови, стойкая анемия.

С учетом общности симптомов у больных ХМЛ и доброкачественным сублейкемическим миелозом между ними должна проводиться дифференциальная диагностика. Характерными симптомами доброкачественного сублейкемического миелоза в момент первичного обследования больного являются: 1) умеренный лейкоцитоз (может быть и лейкопения), умеренный сдвиг в лейкограмме, тромбоцитоз и значительная спленомегалия у больных; 2) картина остеомиелофиброза и остеомие-лосклероза по данным трепанобиопсии; 3) повышение активности гранулоцитарной щелочной фосфатазы; 4) отсутствие Ph’-хромосомы.

Наличие лейкоцитоза и сдвиг влево в лейкограмме диктует необходимость дифференцировать ХМЛ с лейкемоидной миелоидной реакцией (табл. 2).

Таблица 2

Диагностические критерии хронического миелолейкоза и лейкемоидных миелоидных нейтрофильных реакций

Окончание табл. 2

Лечение. Принципы лечения хронического миелолейкоза значительно изменились за последние 10 лет (Воробьев А.И., 2002). Сейчас препаратом выбора считается гидроксимочевина (гидреа). Доза определяется с учетом лейкоцитоза и веса больного. При лейкоцитозе >100 х10⁹/л - 50 мг/кг ежедневно, при лейкоцитозе 40-100 х10⁹/л - 40 мг/кг ежедневно, при лейкоцитозе 20-40 х10⁹/л - 30 мг/кг ежедневно, при лейкоцитозе 15-20 х10⁹/л - 20 мг/кг ежедневно, при лейкоцитозе 5-15 х10⁹/л - 20 мг/кг ежедневно. Исходя из предпосылки сохранения минимальной опухолевой массы, количество лейкоцитов в крови поддерживается на уровне 3-7 х10⁹/л, при этом целесообразно продолжать прием гидреа в дозе 10 мг/кг ежедневно.

Вехой в терапии ХМЛ следует считать использование ИНФ-а. Суточная доза колеблется от 3-10 хЮ⁶ МЕ/м² до 5-10 хЮ⁶ МЕ/м², но не >9 хЮ⁶ МЕ/м² в сутки.

Подходы к терапии ХМЛ быстро развиваются. Представителем нового класса препаратов является гливек. Рекомендуемая доза - 400 мг в день однократно во время еды на ночь. Терапию указанным препаратом можно начинать, если количество лейкоцитов в норме; если лейкоцитов 120

> 20 х10⁹/л, то к лечению добавляется аллопуринол и обильный прием жидкости до их снижения.

Всем больным старше 50 лет назначают гидроксимочевину до снижения количества лейкоцитов до 10-20 х10⁹/л. После чего назначают ИНФ-а до получения полной клинико-гематологической ремиссии. После двухнедельного перерыва проводят лечение комбинацией ИНФ-а с малыми дозами цитозин-арабинозида (Воробьев А.И., 2002).

Эритремия (истинная полицитемия)

Эритремия - хронический доброкачественный лейкоз, который чаще встречается в пожилом и старческом возрасте. Источник опухоли - клетка-предшественница миелопоэза. Неопластический процесс проявляется повышенной пролиферацией эритроцитов, в меньшей степени - лейкоцитов и тромбоцитов.

Критериями диагностики эритремии являются симптомы категорий А и В (США).

Категория А: 1) увеличение массы циркулирующих эритроцитов;

• 2) нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%);
• 3) спленомегалия.

Категория В: 1) лейкоцитоз 12 х 10⁹/л при отсутствии инфекций и интоксикаций; 2) тромбоцитоз более 400 х10⁹/л; 3) показатели фосфатазной активности более 100 ед. при отсутствии инфекций и интоксикаций;

4) повышение ненасыщенной витамин-В12-связывающей способности сыворотки крови - более 2 200 рд/л.

Заподозрить эритремию врач должен при повышении индексов эритроцитов более 5,7 х 10¹²/л, гемоглобина - более 177 г/л, гематокрита -более 52% у мужчин, у женщин соответственно более 5,2 х 10¹²/л, 172 г/л, более 48-40%.

Клиническая картина складывается из плеторического и миелопролиферативного синдромов.

Плеторический синдром, связанный главным образом с увеличением массы циркулирующих эритроцитов, проявляется характерной окраской кожи (покраснение, эритроцианоз), жалобами на общую слабость, тяжесть в голове, небольшим увеличением селезенки вследствие плеторы, тромбозами артерий мозга и конечностей, тромбофлебитом, геморрагическим и ДВС-синдромами, артериальной гипертензией, поражением внутренних органов (язва желудка и 12-перстной кишки).

К миелопролиферативному синдрому относятся мучительный кожный зуд, усиливающийся после водных процедур, гиперурикемия, урико-зурия, подагрическая артропатия, эритромелалгия, увеличение селезенки вследствие миелоидной метаплазии.

В течении эритремии выделяют стадии:

I стадия (начальная, малосимптомная). В гемограмме увеличены показатели только красной крови. Индексы лейкоцитов и тромбоцитов не изменены. Селезенка не пальпируется, при ультразвуковом исследовании и сцинтиграфии можно выявить ее незначительное увеличение.

II стадия - эритремическая, развернутых клинических проявлений. В этой стадии выражены плеторический и миелопролиферативный синдромы. Она подразделяется на ПА и ПВ стадии. ПА стадия протекает без миелоидной метаплазии селезенки. Гемограмма может соответствовать чисто эритроцитемическому варианту или варианту с панмиелозом. В лейкограмме выявляются нейтрофилез, палочкоядерный сдвиг, увеличение базофилов. В костном мозге - картина панмиелоза, мегакариоцитоз, ретикулиновый или коллагеновый миелофиброз, в пунктате селезенки -трехростковая миелоидная метаплазия.

IIВ стадия - то же, но с увеличением селезенки.

III стадия - анемическая. Она связана с нарастанием селезеночного гемолиза эритроцитов, неэффективным эритропоэзом, редукцией костномозгового кроветворения вследствие лейкемизации и коллагенового миелофиброза. В этой стадии могут быть тромбоците- и панцитопения.

Эритремию необходимо дифференцировать с эритроцитозом - относительным и абсолютным. Относительные эритроцитозы наблюдаются при недостаточном поступлении жидкости, усиленном потоотделении, отеке легких, поносе, рвоте, ожоговой болезни, сахарном диабете, у некоторых больных - с сердечной недостаточностью. При относительных эритроцитозах возрастает количество эритроцитов в единице объема без увеличения массы циркулирующих эритроцитов, а также повышается гемоглобин и гематокрит в результате уменьшения объема циркулирующей плазмы. Такие состояния возникают остро, носят временный, обратимый характер. В старческом возрасте нередко развивается и абсолютный эритроцитоз: 1) гипоксический эритроцитоз (различные заболевания бронхолегочного аппарата, сердца, артериовенозные соустья в легких, заболевания центральной нервной системы, высотная болезнь, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинопатии); 2) опухолевый эритроцитоз (ги-пернефроидный рак, гемангиобластома мозжечка, гепатома, опухоли желез внутренней секреции); 3) локальная гипоксия почек (гидронефроз, стеноз почечных артерий).

Представляем критерии дифференциальной диагностики эритроцитоза и эритремии по А.А.Мазурок (1981) (табл. 3).

Таблица 3

Диагностические критерии эритроцитоза и эритремии

Окончание табл. 3

Лечение. Эритремия, как правило, медленно прогрессирует на протяжении десятилетий, и лечение должно соответствовать стадии заболевания. Для предупреждения тромбозов - самого грозного осложнения -концентрацию гемоглобина у мужчин нужно поддерживать на уровне 140 г/л и ниже, у женщин - 120 г/л и ниже.

В лечении эритремии используют кровопускания и эритроцитаферез; химиотерапевтические средства и радиоактивный фосфор; а-интерферон. Снижая объем циркулирующих эритроцитов до нормы, кровопускание способствует быстрому уменьшению вязкости крови. Объем кровопускания: 500 мл 2 раза в неделю. У пожилых больных за 1 раз удаляют 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями удлиняют до 1 раза в 1-2 недели. С целью облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений целесообразно назначить курс дезагрегантной терапии.

Кровопускания могут быть заменены эритроцитаферезом: у больных забирают 1000 мл эритроконцентрата, возвращают плазму и возмещают удаленный объем эритроцитов изотоническим раствором натрия хлорида и реополиглюкином.

Основным цитостатиком в лечении эритремии в настоящее время считается гидроксимочевина (гидреа). Для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 30 мг/кг на срок 1-2 недели. По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг на срок 2-4 недели, в последующем поддерживающая доза обычно составляет 500 мг - 1 г в сутки.

Новым направлением в лечении эритремии является терапия а-интерфероном: в период индукции ремиссии препарат назначают по 30 ME в неделю, затем - в половинной дозе.

При гиперурикемии, в зависимости от ее степени, применяют аллопуринол 0,3 - 1 г/сутки.

Хронический моноцитарный лейкоз

Хронический моноцитарный лейкоз встречается в основном у лиц пожилого возраста. Отличительные черты заболевания: 1) доброкачественность и бессимптомность течения; 2) стойкий моноцитоз в периферической крови, достигающий 20-40%, и в меньшей степени в костном мозге; 3) полиморфно-клеточная гиперплазия костного мозга с диффузным разрастанием моноцитов по данным трепанобиопсии; 4) значительное ускорение СОЭ; 5) высокое содержание лизоцима в сыворотке и моче. Следует помнить, что моноцитоз может быть при опухоли, макроглобу-линемии Вальденстрема, туберкулезе, поэтому эти заболевания надо иметь в виду при проведении дифференциальной диагностики.

Лечение. На протяжении многих лет доброкачественного течения заболевания лечение не проводится. При анемии показаны эритроцитарная масса, при тромбоцитопении с геморрагиями назначают небольшие дозы глюкокортикоидов. В терминальную стадию проводится полихимиотерапия.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - одна из наиболее благоприятных форм хронического лейкоза особенно у пожилых и старых людей. Это опухолевое заболевание лимфатической ткани моноклональной природы с обязательным первичным поражением костного мозга. Субстрат опухоли - относительно зрелые В- (в 95%) или Т- (в 5%) лимфоциты. Для ХЛЛ характерны: лимфоцитарный лейкоцитоз, часто с наличием разрушенных лимфоцитов; лимфоидная инфильтрация костного мозга, увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени. Дефектность иммунокомпетентного аппарата определяет склонность больных к инфекционным заболеваниям и к аутоиммунным процессам (гемолиз, тромбоцитопения, реже - гранулоцитопения).

В течении болезни выделяют пять стадий (по К.Rai):

О - только лимфоцитоз более 15x10⁹/л в крови, более 40% в костном мозге; прогноз - хороший; медиана выживаемости - такая же, как в популяции;

I - лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов; прогноз - промежуточный; медиана выживаемости - 9 лет;

II - лимфоцитоз + спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов; прогноз - промежуточный; медиана выживаемости - 6 лет;

III - лимфоцитоз + содержание гемоглобина ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов; прогноз - плохой; медиана выживаемости -1,5 года;

IV - лимфоцитоз + количество тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов; прогноз - плохой; медиана выживаемости - 1,5 года.

Выделяют также несколько форм ХЛЛ.

• 1. Доброкачественная форма ХЛЛ. Клиническая картина проявляется медленным, незаметным началом в течение многих лет, хорошим самочувствием больных, постепенным многолетним нарастанием лейкоцитоза, лимфоцитоза, увеличением лимфатических узлов. Эта форма наиболее часто встречается в пожилом возрасте.
• 2. Прогрессирующая форма ХЛЛ - начинается как предыдущая форма, но быстро нарастают лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов. Часто встречается в более молодом возрасте.
• 3. Костно-мозговая форма ХЛЛ - характеризуется быстро прогрессирующим течением, цитопенией, отсутствием в большинстве случаев увеличения лимфатических узлов, селезенки, печени, с выраженным лимфоцитозом костного мозга.
• 4. Спленомегалическая форма - протекает с преимущественным увеличением селезенки, умеренной лимфоаденопатией, с различным лейкоцитозом.
• 5. Опухолевая форма ХЛЛ. Отмечается резкое увеличение миндалин, лимфоузлов средостения, брюшной полости, других групп лимфоузлов, умеренный лейкоцитоз.
• 6. «Волосатоклеточный» лейкоз» - выделен из-за характерной ворсинчатой структуры цитоплазмы лимфоцитов. У больных определяется увеличение селезенки и чаще панцитопения с увеличением лимфоцитов в лейкограмме.
• 7. Пролимфоцитарная форма ХЛЛ. Отличается быстрым прогрессированием, выраженной спленомегалией и лимфоцитами с крупными нук-леолами в ядрах.
• 8. Т-форма - редкая форма ХЛЛ, в 5% случаев. Для нее характерна спленомегалия. Могут быть гепатомегалия, увеличение лимфатических узлов, поражение кожи.

При диагностике ХЛЛ необходимо исключить лимфосаркому, макро-глобулинемию Вальденстрема, лимфому. Для лимфосаркомы характерны плотные лимфатические узлы и разрастание бластных клеток, определяемых с помощью биопсии лимфатического узла. При болезни Вальдст-рема в крови обнаруживается иммуноглобулин М, лимфоциты имеют черты плазматизации. При этом заболевании нехарактерны значительное увеличение лимфатических узлов, гиперлейкоцитоз. Лимфоцитому от ХЛЛ отличают интактность костного мозга, первичное поражение лимфатических узлов. При ХЛЛ в момент установления диагноза лимфоцитоз в костном мозге составляет не менее 50%.

Лечение. В терапии больных хроническим лимфолейкозом долгое время преобладала выжидательная тактика. Показаниями к назначению химиотерапии служат удвоение числа лимфоцитов (< чем за 6 месяцев), массивная лейкемическая инфильтрация костного мозга (> 80% лимфоцитов в миелограмме), комплексные хромосомные нарушения. Большинство химиотерапевтических средств, применяемых при ХЛЛ, являются алкилирующими агентами (лейкеран, циклофосфан) и нуклеозидными аналогами (флударабин, пентостатин).

Лейкеран назначается перорально в дозе 6-10 мг/м² ежедневно в течение 4-8 недель или в виде пульс-терапии по 15-30 мг/м² каждые 2-3 недели через 28 дней до стабилизации болезни. Сочетанная терапия с преднизолоном (30-60 мг в сутки) увеличивает лечебный эффект.

Флударабин вводится внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней в дозе 25 мг/м² через каждые 28 дней. Больные, не ответившие на 2-3 цикла лечения флударабином, должны быть переведены на альтернативные методы терапии. Пациентам с частичной ремиссией лечение флударабином может быть продолжено (еще 2-3 цикла) до получения более значительного терапевтического эффекта. Хотя флударабин считается наиболее предпочтительным препаратом для первичных больных ХЛЛ, у лиц преклонного возраста, имеющих неблагоприятный клинический статус, терапию следует начинать с лейкерана. Эффективно сочетание флударабина с циклофосфаном и митоксантроном (новантроном) (Воробьев А.И., 2002).

В последние годы есть попытки использования моноклональных антител, например, CAMPATH-1Н-моноклональное анти-тело, распознающее CD52 антиген, присутствующий на В- и Т-клетках. Его введение эффективно у трети больных ХЛЛ, даже у не ответивших на лечение флударабином (Абдулкадыров К.М., 2006).

Ритуксимаб (мабтера) - анти-СП20 моноклональное антитело, более эффективен при В-клеточных неходжкинских лимфомах. В качестве мо-128

ноагента у больных ХЛЛ малоэффективен, что связано со слабой экспрессией CD20 на клетках. Его применение позволяет получить ремиссии у большинства ранее не леченых и у половины ранее леченых больных ХЛЛ. Мабтера эффективна в сочетании с флударабином и цикло-фосфаном.

С целью повышения эффективности лечения используются комбинированные режимы химиотерапии. Наиболее часто назначаются схемы, включающие циклофосфан, винкристин, преднизолон (СОР) или цикло-фосфан, винкристин, адриамицин и преднизолон (CHOP).

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) относится к группе парапротеинемических гемобластозов, с наибольшей частотой встречается в возрасте от 50 до 70 лет. При этом заболевании отмечается пролиферация плазматических (миеломных) клеток в костном мозге, продуцирующих какой-либо один тип иммуноглобулинов. В большинстве случаев периоду выраженной клинической картины предшествует многолетний бессимптомный доклинический период. Первыми проявлениями болезни могут быть астения, похудание, ухудшение аппетита, пневмония, боли в костях, их спонтанные переломы, «случайное» обнаружение ускоренной СОЭ и белка в моче. Разнообразные симптомы миеломной болезни патогенетически связаны с двумя синдромами: остеомедуллярным и синдромом белковой патологии (Алексеев Г.А., 1970).

Синдром костной патологии проявляется классической триадой - боли, опухоли, переломы. Деструкция костной ткани, чаще отмечающаяся в плоских костях и позвоночнике, связана с пролиферирующими миеломными клетками и остеокластстимулирующим фактором, секретируемым ими. Боли в позвоночнике нередко в течение длительного времени расцениваются, как проявление остеохондроза. Важно помнить, что рентгенологические признаки очень ярки при множественно-очаговой и диффузно-очаговой форме (округлые дефекты, картина «дырявого черепа», дефекты, как бы «выеденные молью» или «выбитые пробойником» в плоских костях). Характерна и рентгенологическая картина изменений позвонков: клиновидная форма, сплющенные «рыбьи» позвонки. При диффузной форме наблюдается остеопороз костей. Миеломный остеолиз определяет гиперкальциемию.

Для миеломной болезни характерно обнаружение в пунктате костного мозга более 15% атипических плазматических миеломных клеток. При прогрессировании заболевания отмечаются нормохромная анемия, лейкоцитопения с относительным лимфоцитозом или нейтрофилез со сдвигом влево и появлением молодых элементов гранулоцитарного ряда. В терминальном периоде развивается тромбоцитопения. Важнейшим проявлением миеломной болезни является обнаружение маркера продукта синтеза плазмоклеточной опухоли - патологического иммуноглобулина. У большинства больных при исследовании белковых фракций крови определяется типичный М-градиент, а в моче - микромолекуляр-ный протеин Бенс-Джонса. Идентификация М-градиента осуществляется методом иммуноэлектрофореза и иммунодиффузией. Глубокие нарушения белкового обмена проявляются резко ускоренной СОЭ (60-80 мм в час), гиперпротеинемией, криоглобулинемией, низкой продукцией нормальных иммуноглобулинов, повышенной вязкостью крови, положительными осадочными реакциями. Серьезным проявлением пара-протеинемии служит миеломная нефропатия, для которой характерны упорная протеинурия и постепенно развивающаяся почечная недостаточность.

Дефектность иммунитета, связанная с нарушением выработки нормальных полноценных иммуноглобулинов, определяет предрасположенность больных к инфекционным заболеваниям. С дефектом белкового обмена, с изменениями тромбоцитарных, плазменных, сосудистых факторов, с осаждением на мембране тромбоцитов Pig связано развитие геморрагического синдрома.

Разнообразие синдромов при миеломной болезни и ее прогноз во многом зависят от величины опухолевой массы. B.G.Durie и S.E.Salmon (1975) с учетом массы опухолевых клеток и многих признаков в течении болезни выделили три стадии множественной миеломы (табл. 4).

Стадии миеломной болезни

Таблица 4

Диагноз миеломной болезни не всегда прост. Ее всегда нужно иметь в виду при оссалгиях, синдроме остеохондроза с похуданием больных, лихорадкой, резко ускоренной СОЭ. Диагноз устанавливается при обнаружении костных изменений, более 15% плазматических клеток в костном мозге, М-градиента, белка Бенс-Джонса в моче. Дифференциальная диагностика проводится со злокачественными новообразованиями, циррозом печени, гепатитом, ревматоидным артритом, туберкулезом, которые могут сопровождаться реактивной гаммапатией.

Лечение. Примерно в 10% случаев миелома течет годами и прогрессирует очень медленно. Такие больные нуждаются в химиотерапии лишь при нарастающем поражении костей и подъеме уровня парапротеина свыше 50 г/л.

Подавляющему большинству больных требуется лечение. Оно складывается из химиотерапии, направленной на подавление роста опухоли, и симптоматического лечения, нацеленного на профилактику осложнений. Обычно проводят 4-7 дневные курсы химиотерапии алкилирующим средством (мельфаланом 8 мг/м²/сутки внутрь, циклофосфамидом 800 мг/м²/сутки в/в или хлорамбуцилом 8 мг/м²/сутки внутрь) в сочетании с преднизолоном 25-60 мг/м²/сутки внутрь.

Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с множественными осложнениями. Гиперкальциемия хорошо поддается лечению глюкокортикоидами в сочетании с инфузионной терапией и диуретиками. Бисфосфонаты (например, аредиа 90 мг в/в или зомета 4 мг в/в 1 раз в месяц) также подавляют остеолиз, препятствуя инвалидизации. Основным средством лечения синдрома повышенной вязкости крови является плазмаферез. При болях в костях помогают нестероидные аналгетики, лучевая терапия. Анемия развивается у большинства больных. При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитарной массы. Поддер жание уровня гемоглобина выше 100 г/л особенно важно для пожилых больных и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии у больных миеломой стали использовать эритропоэтин.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

• 1. Внутренние болезни: учебник в 2-х т. / под ред. А.И. Мартынова, И.А.Мухина, В.С.Моисеева, А.С. Галявича (от. ред) - М: ГЭОТАР -МЕД, 2002. - Т. 1. - 600 с. Т.2. - 648 с.
• 2. Внутренние болезни: учебное пособие / под ред. Елисеева Ю.Ю. -М.: Крон-пресс, 1999. - 848 с.
• 3. Романовский В.Е. Диагностический справочник клинических синдромов: Пособие для практического врача. - Ростовн/Д: Феникс, 1997.-411 с.
• 4. Классификация и примерная формулировка клинического диагноза основных внутренних болезней: Учебно-методическое пособие / сост.: Ю.А. Осипов, В.В. Павлов, Т.А. Ларина, В.А. Миронова и др. - Самара: ГП «Перспектива», 2002. - 120 с.
• 5. Фатенков В.Н. Внутренние болезни: учебник в 2-х т. - М.: «Мед-книга», 2008. - Т. 2. - 662 с.