Глава 4. Лечение врожденного ихтиоза

ВИ может вести к социальной дискриминации и серьезным психологическим проблемам у больных детей, что в наибольшей степени стимулирует поиск максимально эффективной и хорошо переносимой терапии [153]. Тем не менее на сегодняшний день не найдена та идеальная терапевтическая схема ВИ, которая бы радикально помогла пациенту. Этиотропная терапии ВИ остается на стадии разработки [154]. Существующее лечение направлено на уменьшение симптомов основного заболевания посредством кератолизиса, увлажнения и немедленно следующей за ним аппликации любрикантов, которые препятствуют испарению и помогают удерживать влагу и смягчать кожу [155]. Роговой слой может абсорбировать количество воды, превышающее его массу в 6 раз, поэтому масла, мази, вазелин должны наноситься на кожу непосредственно после увлажнения, не дожидаясь ее высыхания [153]. Гидратация также облегчает десква-мацию путем повышения чувствительности кожи к механическим воздействиям, а также через стимуляцию гидролитической активности ферментов кожи. Повышение влажности воздуха дома благоприятно отражается на течении всех форм ВИ [153].

Важно отметить, что новорожденные с ВИ часто являются недоношенными. [156]. При этом проявления ихтиоза могут быть врожденными. Такие дети требуют интенсивного ухода, так как их кожа не способна удерживать воду и обеспечивать температурный контроль. Необходим чрезвычайно гибкий контроль температуры в кувезе. Следует помнить, что в случае установки в инкубаторе слишком высокой температуры можно спровоцировать эритему кожи и повышение температуры тела, не связанное с инфицированием, в то время как при слишком низкой температуре окружающей среды такие дети могут легко простудиться [156].

Кроме того, нарушение барьерной функции кожи может вести к электролитному дисбалансу и предрасполагать к инфицированию. При отсутствии недерматологических противопоказаний следует купать новорожденных детей с ВИ 1-2 раза в день и наносить на их кожу тонкий слой неокклюзирующего крема 6-8 раз в день для восстановления нормальной влажности и сведения к минимуму возможности образования чешуек. Кремы на основе салициловой кислоты не могут быть использованы в данном случае, так как ее абсорбция может быстро привести к метаболическому ацидозу и, как следствие, к возникновению жизнеугрожающего состояния [156].

Регулярное купание более 1 раза в день в любом возрасте при ВИ важно по многим причинам. Оно помогает удалять с поверхности кожи чешуйки, остатки медикаментозных средств, а также насыщает кожу водой, которая теряется вследствие нарушения проницаемости кожного барьера. Наиболее эффективной добавкой к ваннам может быть бикарбонат натрия (положительное влияние отмечается более чем у 70,0% пациентов). Масляные или солевые добавки могут обладать окклюзионным эффектом и вызывать раздражение кожи. В случае неэффективности бикарбоната натрия возможно использование пшеничного, кукурузного или рисового крахмала [156].

У пациентов с буллезной формой ВИ во многих случаях имеют место дурно пахнущие обширные поля мацерации кожи, что представляет большую социальную проблему для таких больных. В данном случае хороший эффект оказывает добавление в ванны растворов антисептиков, к примеру 0,1%-ного раствора октенидина или 0,1%-ного раствора полигексанида, которые также могут быть использованы в виде аппликаций после проведения водных процедур [156].

Механическое удаление чешуек с поверхности кожи после купания в ряде случаев оказывается более эффективным в сравнении с использованием кератолитических средств. В этих целях могут применяться полотенца из микрофибры, пемза, мочалки и другие мягкие абразивы [153, 156]. Относительно безболезненную процедуру механического удаления чешуек хорошо проводить после 30-минутной ванны путем методично повторяющегося, деликатного трения на протяжении не менее 1 ч в случае поражения всей площади кожных покровов. После окончания процедуры на кожу немедленно должен быть нанесен мягкий крем [156].

Следует помнить, что отношение площади поверхности тела к массе у маленьких детей в 2,5 раза больше, чем у взрослых, исходя из чего резорбция топических веществ в первом случае пропорционально выше. Кроме того, кожа у детей гораздо более чувствительна, поэтому применение многих кератолитиков неоправданно вследствие их непереносимости. Исключение составляют такие кератолитические или увлажняющие средства, как мочевина (максимальная концентрация - 10,0%), хлорид натрия (максимальная концентрация 10,0%), молочная кислота (максимальная концентрация - 5,0%, в оптимизированных коммерческих препаратах - 12,0-14,0%), салициловая кислота - только для плохо поддающихся иной терапии зон (максимальная концентрация - 10,0%), третиноин (максимальная концентрация - 0,05%), глицерин (максимальная концентрация - 10,0%), токоферола ацетат (максимальная концентрация - 5,0%), декспантенол (максимальная концентрация - 5,0%), пропиленгликоль (максимальная концентрация - 15,0%). Топические кортикостероиды не входят в вышеуказанную группу, так как их использование противопоказано для лечения ихтиоза [156].

Мочевина является одним из наиболее важных компонентов в терапии ВИ, будучи классическим «увлажнителем», связывающим воду, облегчающим регенерацию эпидермального барьера и обладающим дополнительным кератолитическим и антимикробным эффектом [153, 157]. Имеющиеся данные указывают на ее высокую эффективность при ихтиозном генерализованном поражении кожных покровов [158]. Мочевину не следует применять в 1-й год жизни по причине раздражающего действия и создания повышенной концентрации в крови, провоцируемого в высокой степени нарушением проницаемости кожного барьера. Указанные обстоятельства создают предпосылки для проявления системной токсичности мочевины [153].

Салициловая кислота, являющаяся эффективным кератоли-тическим средством, вызывая дизадгезию корнеоцитов, также хорошо абсорбируется, вследствие чего противопоказана к использованию у маленьких детей (высокое отношение площади поверхности кожи к весу, незрелость детоксикационных и экскреторных механизмов) [153]. Однако она рекомендуется детям старшего возраста и взрослым для применения на ограниченных, трудно поддающихся иной терапии участках кожи во избежание системного салицилизма [159].

Третиноин (0,025-0,05%) и другие ретиноиды также являются кератолитическими препаратами в лечении ВИ, однако с выраженным ирритативным действием, что проявляется уже после нескольких аппликаций появлением на коже малозаметных, но тем не менее болезненных трещин [156]. Ретиноиды уменьшают интерцеллюлярное сцепление и повышают число митозов клеток эпидермиса одновременно с угнетением синтеза тонофиламентов [153]. Некоторые исследования показали значительное улучшение течения различных форм ВИ при использовании, в частности, третиноина [160-162]. Тазаротен (0,05%-ный гель), рецептор-селективный ретиноид, также показал высокую эффективность и хорошую переносимость при различных формах ВИ [163-165]. Необходимо помнить о высокой тератогенности ретиноидов, что делает ограниченным его применение, в частности у женщин детородного возраста [156].

При тяжелых формах ихтиоза необходим прием системных ретиноидов, причем необходимо подбирать правильную поддерживающую дозу, которая давала бы желаемый терапевтический эффект с минимальными побочными действиями. В 80-е годы XX в. длительное применение ретиноидов воспринималось скорее критически из-за возможного образования гиперостозов и оссификации, однако достаточно длительный опыт их применения показал, что такие побочные действия на кости являются редкими. Поэтому концепция длительного применения системных ретиноидов все активнее внедряется в лечение тяжелых форм ихтиозов [28, 166].

Системная терапия с применением изотретиноина, этрети-ната или ацитретина (0,5-1 мг/кг/сут) приводит к значительному улучшению течения различных вариантов ВИ, в особенности ламеллярного ихтиоза [167-172]. Ретиноиды также эффективны у пациентов с обширным эпидермолитическим гиперкератозом [173]. Однако в последнем случае терапия должна быть начата с низких доз, так как ретиноиды могут спровоцировать образование булл. Лечение ихтиоза плода системными ретиноидами в период новорожденное™ может спасти жизнь больному ребенку [173-177].

Большинство проведенных исследований показало, что при правильном подборе препарата, динамическом мониторировании и использовании минимально эффективных доз этретината (1,0 мг/кг/сут и менее) длительная терапия системными ретиноидами не имеет серьезных неблагоприятных эффектов и может быть рекомендована детям [178, 179].

Глицерин может быть полезен для увеличения гибкости и эластичности кожи, особенно у пациентов с жесткими или панциреподобными чешуйками [156].

Пропиленгликоль способен удерживать влагу в роговом слое эпидермиса. Помимо этого он обладает дополнительным кератолитическим эффектом [180] и является популярной основой для многих препаратов.

Молочная кислота способна уменьшить адгезию корнеоци-тов и толщину эпидермиса [181, 182]. Кроме того, комбинация 5,0%-ной молочной кислоты и 15,0%-ного пропиленгликоля в липофильном базисе крема оказывает хороший эффект, в частности, при ламеллярном ихтиозе [183, 184].

Традиционно средством комплексной терапии больных ВИ считают витамин А и его производные. Витамин А, или ретинол, используют в двух формах: ретинола ацетат и ретинола пальмитат. Механизм действия витамина А при ихтиозах, вероятно, связан с повышением активности неспецифических эстераз, дестабилизацией лизосом [185]. Имеет значение также противовоспалительное и антипролиферативное действие при выраженной воспалительной реакции и пролиферативном гиперкератозе. При ихтиозе витамин А назначают по 100-200 тыс. ME (международных единиц) в сутки, а при хорошей переносимости - до 300-400 тыс. ME в сутки в два приема в течение 2-3 мес с повторными циклами в течение года [157].

При ихтиозах с сильным ороговением оправдало себя дополнительное местное применение кислоты витамина А [166], которая воздействует на разрыхление и утончение рогового слоя и имеет кератолитический эффект. В комбинации с мочевиной ее проникновение в эпидермис повышается, что приводит к улучшению дифференциации созревающих кератиноцитов. Кислоту витамина А применяют, как правило, в концентрации 0,03-0,3% в комбинации с мочевиной. Наносить ее нужно на все пораженные участки тела 1-2 раза в день. В местах с особо сильным ороговением ее действие можно усилить, применив окклюзионно [157].

В комплексной терапии применяются и препараты цинка, основываясь на данных литературы о том, что они, с одной стороны, потенцируют фармакологические эффекты ретиноидов, способствуя утилизации витамина А, а с другой - уменьшают их токсичность [48].

Цинка сульфат необходим для мобилизации витамина А из его запасов в печени и переноса к органам и тканям, поэтому при дефиците цинка возникает и вторичный, функциональный «дефицит» витамина А [129]. Известно влияние цинка на процессы кератинизации. A. Deters и соавт. [186], исследуя действие сульфата цинка на кератиноциты кожи человека in vitro, отметили значительное повышение экспрессии инволюкрина, наиболее раннего маркера клеточной дифференцировки. Показано действие цинка сульфата на сальные железы животных, которое выражалось в достоверном увеличении размеров сальных желез и пролиферативной активности себоцитов [187].

Данные литературы о том, что цинка сульфат, с одной стороны, потенцирует фармакологические эффекты ретиноидов, способствуя утилизации витамина А, а с другой - уменьшает их токсичность, обосновывают включение его в комплексную терапию вульгарного ихтиоза [48].

Кальцитриол, синтетическое производное витамина Д₃, ингибирует гиперпролиферацию и стимулирует дифференцировку кератиноцитов [188]. Его с успехом применяют при различных формах ВИ, в особенности - его гиперпролиферативных вариантах (к примеру, ламеллярный ихтиоз) [189-191]. Необходимо учитывать риск гиперкальциемии при использовании кальци-триола в случае обширного поражения кожных покровов, поэтому необходимо контролировать применение локального витамин Д₃-производного во избежание токсичности [192].

N-ацетилцистеин, являясь тиолом, необходим для производства эндогенного антиоксиданта глутатиона [193]. N-ацетил-цистеин обладает антипролиферативным действием на кератино-циты [153]. У пациентов с ламеллярным ихтиозом, применявших в лечении эмульсию 10,0% N-ацетилцистеина дважды в день, продемонстрирован положительный ответ на данный препарат [194].

Аппликации 10,0%-ного холестеролового крема улучшили отшелушивание чешуек у пациентов с Х-сцепленным ихтиозом, характеризующимся дефицитов стероидной сульфатазы [195].

Для повышения активности кератолитиков на наиболее проблемных участках кожи следует применять обертывания в течение нескольких часов или на ночь. Однако вследствие нарушения температурного контроля у больных ВИ обширные поверхности кожи не должны подвергаться такой своеобразной окклюзии.

Особого внимания требует кожа волосистой части головы, где у многих пациентов также наблюдается образование множества чешуек, впоследствии вторично инфицирующихся, дурно пахнущих и ведущих к возникновению рубцовой алопеции. Хорошим эффектом обладает использование на ночь аппликаций крема на основе мочевой кислоты. Впоследствии после деликатного мытья волосистой части головы чешуйки и корки легко элиминируются [156].

В целом для большинства пациентов с ВИ требуется использование как минимум четырех различных средств для локального применения', смываемый крем для волосистой части головы, низкоконцентрированный крем для лица, средней концентрации крем для тела и специальное высококонцентрированное и сильнедействующее средство для интермиттирующего использования на проблемных участках кожи. Показано, что подростку или взрослому, страдающему ВИ, требуется ежемесячно около 2-3 кг крема или мази средней концентрации. Разработаны многокомпонентные рецептурные кремы, позволяющие при максимально высокой эффективности достигнуть некоторой экономии затрачиваемых на терапию средств. Среди них наиболее известными являются крем для тела, в состав которого входят в определенном соотношении мочевая кислота (5,0 г), молочная кислота (1,0 г), лактат натрия 50,0% (4,0 г), вода (35,0 г), глицерин (5,0 г), а также крем для волосистой части головы, содержащий мочевую кислоту (7,0-10,0 г), молочную кислоту (1,0 г), лактат натрия 50,0% (4,0 г), пропиленгликоль (10,0 г), воду (40,0 г) [156].

Вследствие чрезвычайно высокой индивидуальной вариабельности в чувствительности кожи и ее ответе на использование того или иного средства терапия ВИ должна быть оптимизирована для каждого пациента в отдельности.

Согласно «Клиническим протоколам диагностики и лечения больных с болезнями кожи и подкожной клетчатки» № 142 от 25.02.2008 г. Министерства здравоохранения Республики Беларусь [196], рекомендованы следующие схемы лечения ВИ:

вульгарный ихтиоз: ретинола ацетат внутрь 33 000 ЕД 3 раза/сут - 2 мес; наружно: постоянное ожиривание кожи различными жирами; 1,0-2,0%-ная салициловая мазь; мази с 10,0-30,0%-ным карбамидом; ультрафиолетовое облучение № 10 или солярий № 10, общие ванны с 10,0-20,0%-ным раствором хлорида натрия;

врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия: ретинола ацетат внутрь 33 000 ЕД 3 раза/сут - 2 мес; ароматические ретиноиды (третиноин - подбор дозы и курса терапии индивидуально); кортикостероидные гормоны (по выбору): преднизолон 40-60 мг внутрь со снижением дозы 1 раз/нед на 5 мг, либо дексаметазон или метилпреднизолон в пересчете на преднизолон; наружно: местно эпителизирующие препараты - диавитол; 1,0%-ная гидрокортизоновая, 0,5%-ная преднизолоновая мази, кремы с добавлением ретинола; ванны с крахмалом, ромашкой, шалфеем.

Гл а в а 5

Авторы: Сукало А.В., Жидко Л.Б.