ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОТЕРАПИИ НА УРОВЕНЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ ЖЕНЩИН С ФИБРОАДЕНОМАМИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ, ПРООПЕРИРОВАННЫХ С ПОМОЩЬЮ ВАКУУМНОЙ ЭКСТРАКЦИИ

Аннотация. В исследование вошло 48 женщин (средний возраст 26,5±3,8 лет) с доброкачественными образованиями молочных желез (фиброаденомами), операции которым были выполнены методом вакуумного удаления этих новообразований аппаратом Еп-сог (производство США) под ультразвуковым контролем. Тактика ведения оперативного вмешательства у женщин, включенных в исследование, соответствовала стандартам, принятым в Российской Федерации. В основной группе (II, и=26) женщинам назначали монофазные комбинированные оральные контрацептивы с действующим веществом этинилэстрадиол в дозе 20 мкг на протяжении 6 месяцев, начиная с первого дня менструального цикла, следующего после операции. В группе сравнения (I, и=22) в послеоперационном периоде гормонотерапию не проводили. Длительность наблюдения за пациентками после операции составляла в среднем 2,5 года (максимальная длительность - 3,2 года, минимальная - 2,1 года). В качестве двух контрольных точек были выбраны день обращения и 6-й месяц после проведенной операции по удалению фиброаденомы. В это время проводили лабораторный, ультразвуковой и клинический контроль состояния молочной железы и гормонального фона. В ходе проведенного исследова ния была выявлена нормализация фона женских и мужских половых гормонов после удаления фиброаденомы молочной железы аспирационным методом. При этом максимальные изменения были отмечены у женщин, которым после удаления фиброаденомы была назначена гормональная терапия. У этих женщин, помимо нормализации общего гормонального фона, наблюдались признаки, свидетельствовавшие о значительном снижении риска рецидива и развития новых фиброаденом молочной железы.

Введение. Доброкачественные новообразования молочных желез не являются облигатными предраковыми состояниями, однако на их фоне частота возникновения рака молочной железы в 4-5 раз выше, чем в популяции, а при локализованных формах фиброзно-кистозной болезни с явлениями пролиферации - выше в 35-40 раз [4,8,11]. На сегодня основной онкологической патологией у женщин репродуктивного возраста являются доброкачественные новообразования молочных желез, наиболее частые из которых служат фиброаденомы [3,6]. Широко использующаяся для удаления доброкачественного узлового образования секторальная резекция молочной железы с применением радиарного, параареолярного и периареоляр-ного разрезов [1] довольно часто осложняется развитием келлоидных рубцов, ведущих к деформации кожи молочной железы [9]. Не поддается сомнению вклад дисгормональных процессов в возникновении новообразований молочных желез, имеющий наследственный и системный характер [5,7,10]. Вместе с тем на данный момент в медицинском арсенале существуют методики, позволяющие, с одной стороны, провести минимально травматичное удаление доброкачественных новообразований молочных желез, а с другой стороны, стабилизировать гормональный фон женщины [7,10].

Цель исследования - оценить влияние терапии монофазными комбинированными оральными контрацептивами на гормональный фон женщин, оперированных по поводу фиброаденом молочных желез с помощью вакуумной аспирации.

Материалы и методы исследования. Обследовано и пролечено 48 женщин с доброкачественными новообразованиями (фиброаденомами) молочных желез в многопрофильном центре современной медицины «Евромед» г. Омска с 2009 по 2013 г. Объемные образования, послужившие поводом для обращения за медицинской помощью, у всех пациенток были выявлены впервые.

Критерии включения: женщины в возрасте от 18 до 35 лет с новообразованиями молочных желез (гиперплазия молочных желез, дисплазия II и III степени), подтвержденными цитологически и гистологически, максимальный размер опухоли не более 20 мм; отсутствие на всем протяжении исследования факторов, существенно влиявших на гормональный фон; отсутствие у обследуемых клинических, лабораторных и инструментальных признаков острых заболеваний, обострения или декомпенсации хронических воспалительных заболеваний дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем на момент обследования и за две недели до его начала, а также добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: женщины в возрасте старше 35 и моложе 18 лет; женщины с некомпенсированной сопутствующей терапевтической, гинекологической и/или хирургической патологией со стороны почек, печени, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких и других органов и систем, патологией системы гемостаза; отказ от участия в исследовании, в том числе нарушение лечебно-охранительного режима в послеоперационном периоде; отсутствие визуализации объемного образования при ультразвуковом исследовании; наличие локальных скоплений микрокальцификатов, видимых при ультразвуковом и/или иных методах исследования; злокачественный характер новообразований молочной железы, возможность ранней ма-лигнизации; наличие гнойного воспаления в молочной железе, беременность, роды и лактация, прекратившаяся менее чем за один год до включения женщины в проводимое исследование.

Применение метода рандомизации (в данном исследовании использовалась простая рандомизация с использованием таблицы случайных цифр) позволило обеспечить равномерное распределение больных по группам. В исследование вошло 48 женщин с доброкачественными образованиями молочных желез, операции которым были выполнены методом вакуумного удаления этих новообразований аппаратом Еп-сог (производство США) под ультразвуковым контролем. Тактика ведения оперативного вмешательства у женщин, включенных в исследование, соответствовала стандартам, принятым в Российской Федерации. Учитывая дизайн исследования, в послеоперационном периоде 22 женщинам гормонотерапию не проводили (группа I, сравнения), а 26 женщинам (группа II, основная) назначали монофазные комбинированные оральные контрацептивы с действующим веществом этинилэстрадиол в дозе 20 мкг на протяжении 6 месяцев.

Контрольная группа (III группа) была представлена 22 практически здоровыми женщинами в возрасте от 18 до 35 лет без какой-либо патологии молочных желез и декомпенсированного течения имеющегося хронического заболевания. В группе контроля однократно, как правило, в один день, на базе отделений маммологии и лабораторной диагностики многопрофильного центра современной медицины «Евромед» выполняли лабораторные, физикальные и ультразвуковые исследования молочных желез. В исследование включались и сравнивались те же показатели, что и у пациентов основной группы и группы сравнения.

Клиническое обследование женщин I-II группы осуществляли до операции и через 1, 3, 7 и 10 суток после операции. Оно включало сбор жалоб, общий осмотр и пальпацию молочных желез. При обследовании состояния послеоперационной раны обращали внимание на сопоставление краев послеоперационной раны; проявления воспалительного процесса (гиперемия, отек кожи) вокруг раны; выделение раневого отделяемого. При оценке состояния ткани молочной железы обращали внимание на наличие отечности и болезненности ткани молочной железы в зоне операции и деформации молочной железы, косметический эффект, который оценивался не ранее, чем через 6 ме сяцев после операции. Обращали внимание на длину послеоперационного рубца, выступание его над поверхностью кожи, пигментацию (депигментация или гиперпигментация), визуальную заметность.

Ультразвуковое исследование до операции и с интервалом в полгода в послеоперационном периоде выполняли всем женщинам на аппаратах Voluson Е8 (General Electric Medical Systems, США), PRO FOCUS BK (Швеция), HITACHI ASCENDENS (HITACHI, Япония) линейными датчиками частотой 5-12 Мгц. Ультразвуковое исследование молочных желез в раннем послеоперационном периоде проводили только тем пациенткам, у которых после перенесенной операции наблюдались признаки гематомы. Оценивали наличие ограниченного скопления жидкости в зоне операции, его размеры и динамику. Если гематома была достаточно выраженной, проводили аспирацию геморрагического содержимого.

Всем женщинам до операции выполняли тонкоигольную пункцию опухолевого образования молочной железы с последующим цитологическим исследованием аспирированного материала. Гистологическое исследование удаленного во время операции биоматериала провели также у всех пациенток. Биоптат фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, а затем подвергали стандартной гистологической обработке с заливкой в парафин. Депарафинированные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологическое исследование операционного материала проводили на базе Академического центра патологической анатомии Омской государственной медицинской академии с использованием микроскопа OLYMPUS СХ41 (Япония).

Длительность наблюдения за пациентками после операции составляла в среднем 2,5 года (максимальная длительность - 3,2 года, минимальная - 2,1 года). В качестве двух контрольных точек были выбраны день обращения и 6-й месяц после проведенной операции по удалению фиброаденомы. Для диагностики, оценки эффективности лечения и динамического наблюдения пациенток с доброкачественными новообразованиями молочных желез использовали клинические, лабораторные, молекулярно-генетические и инструментальные методы исследования. С целью исключения влияния генетических факторов на возникновение, развитие и исход новообразований молочных желез у всех женщин с помощью полимеразной цепной реакции определяли наличие генов BRCA 1 и BRCA 2 (breast cancer). Роль данных генов заключается в том, что они регулируют физиологическую регенерацию клеток молочных желез и предупреждают возможный раковый рост [2]. При наличии в них аномалий они способствуют повышению риска рака молочной железы. Согласно полученным результатам, ни у одной женщины, принимавшей участие в исследовании, подобных генов выявлено не было.

Содержание в сыворотке крови гипофизарных гормонов (пролактин, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны), половых гормонов и продуктов их метаболических превращений (прогестерон, эстрадиол, 17-гидроксипрогестерон, общий тестостерон, андростендион) проводили с помощью стандартных наборов реактивов иммунохимическим методом (анализатор Cobase 601, Roche Diagnostics, Франция) на 5-12-й день менструального цикла, учитывая циркадные ритмы гормональной секреции.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica-6. Нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм (о). Для определения формы распределения показателей использовали метод построения гистограмм и частотного анализа. Данные, не подчинявшиеся закону нормального (гауссовского), представляли в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (25 и 75 перцентили). При сравнении количественных признаков двух совокупностей не связанных выборок, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали t-критерий Стыодента. Критерий Манна-Уитни применяли, если сравниваемые совокупности несвязанных выборок не подчинялись закону нормального распределения. Критерий Вилкоксона использовался при сравнении двух связанных выборок. При сравнении качественных признаков применялся у². Критический уровень значимости статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05, так как при этом вероятность раз личия составляла более 95%.

Результаты и их обсуждение. Пациентки всех групп не имели достоверных различий (р>0,05) по возрасту, росту и массе тела (табл. 1).

Таблица 1

Характеристики исследуемых групп (М±о)

Таблица 3

Результаты цитологического исследования аспи-ратов молочных желез абс. (%)

Таблица 4

Как следует из табл. 2, все пациентки находились в возрасте от 18 до 35 лет, то есть в наиболее трудоспособном, социально востребованном и активном возрасте и нами не выявлено достоверных отличий в распределении женщин по возрасту и длительности заболевания во всех группах.

Таблица 2

Распределение исследуемых по возрасту

У всех пациенток гистологически был подтвержден диагноз фиброаденомы (табл. 3).

Исходно высокий уровень мужских половых гормонов крови в динамике наблюдения после проведения оперативного вмешательства в обеих группах снижался (табл. 4). Исключением, наблюдаемым в ходе проведенного исследования, был уровень общего тестостерона в первой группе, который после удаления фиброаденомы повысился на 14,2%. Во II группе данный показатель хоть и снизился после операции на 2,3% (что было ниже на 6,6% аналогичного параметра в группе I), все равно остался выше контрольного уровня на 15,3%. Более вероятной причиной расхождения по содержанию общего тестостерона, а, в особенности, увеличение его продукции во группе II, является использование в ней в качестве гормональной терапии комбинированных оральных контрацептивов.

Уровень мужских половых гормонов в крови женщин, оперированных с помощью вакуумной экстракции (Me, LQ;HQ)

Примечание: * - р<0,05 между показателями до и после операции; “ -р<0,05 по отношению к контролю

Содержание свободного тестостерона и андростендиона, изначально повышенное у всех пациенток, практически в 3 раза, после операции снижалось в группе I на 28,4-28,7%, оставаясь при этом в 1,2 раза выше показателей контрольной группы. В группе II уровень снижения свободного тестостерона и андростендиона составили соответственно 14,3 и 7,38%, оставаясь в конце исследования выше контрольных значений в 2,3-2,5 раза. При этом у женщин, получавших гормональную терапию после операции, уровень свободного тестостерона и андростендиона был выше на 5,7 и 12,6% соответственно по сравнению с показателями женщин, не получавших гормональную терапию. Единственным показателем обмена мужских половых гормонов, уровень которого в ходе наблюдения снизился по отношению к показателям группы I, был общий тестостерон в группе II, который на момент окончания исследования был на 2,3% ниже чем в группе I.

телей соответственно в группах I и II. Более выраженное снижение (на 14,8% относительно группы I), наблюдаемое в группе II, вероятнее всего, было обусловлено гормональной терапией. Использование оральных контрацептивов индуцировало снижение предше

Таблица 5

Уровень женских половых гормонов в крови женщин, оперированных с помощью вакуумной экстракции (Me, LQ;HQ)

Примечание: достоверность полученных результатов - р<0,05

Более выраженные изменения касались гормонов, непосредственно или опосредованно воздействующих на молочную железу: пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона, эстрадиол [7]. У всех пациенток исходный уровень пролактина был более чем в 3 раза выше контрольных значений и после проведения операции снижался практически в 2 раза: на 45,8% в первой и на 43,4% во второй группе (табл. 5). Однако, несмотря на столь выраженное уменьшение, уровень гормона после операции превышал контрольные значения в среднем на 84,4%, что служило дополнительным риском развития/рецидива фиброаденомы молочной железы [7,10]. При этом содержание пролактина в группе II на момент окончания исследования было на 10,9% ниже, чем в группе I на тот же период времени.

Общая динамика гормональных изменений в основном сводилась к снижению в разной степени уровня исследуемых гормонов после проведения оперативного вмешательства. Так, изначально повышенный на 21,8% уровень 17-ОН прогестерона на второй контрольной точке был уже на 1,9 и 16,4% меньше контрольных показа-ственника андростендиона (впоследствии тестостерона и эстрадиола) на 16,4% по отношению даже к контрольным показателям.

Ингибируя секрецию фолликулостимулирующего гормона, пролактин, в конечном итоге являлся одним из факторов снижения концентрации в крови эстрадиола. Активность последнего после проведения оперативного вмешательства снижалась более чем в 2 раза в обеих группах. Более того, прием гормональных препаратов усиливал эти изменения, о чем свидетельствуют минимальные значения содержания эстрадиола в крови женщин группы II (на 15% ниже по отношению к первой подгруппе). В противовес 17-ОН прогестерону содержание самого прогестерона имело противоположную динамику в группе I: исходно пониженный уровень (на 14% по отношению к контролю) после операции повышался на 16,3%. В группе II в ходе наблюдения было отмечено статистически достоверное увеличение уровня прогестерона на 43,0%, данный показатель превышал даже контрольные значения и значения группы I на 23,5%.

В ходе статистического анализа полученных результатов параметров фона женских половых гормонов у исследуемых женщин группы выявлен различный характер корреляционных связей между динамикой изменения содержания гормонов. Так зависимость изменений содержания прогестерона в крови относительно остальных половых гормонов характеризовалась как средняя или сильная, но всегда обратная корреляция (р<0,05). При этом, за исключением пары сравнения прогестерон - эстрадиол, в группе II коэффициент корреляции был на 5,5-39,3% выше чем в группе I. При анализе корреляционных связей между изменениями содержания половых гормонов (табл. 6) были выявлены положительные корреляционные связи во всех парах сравнения за исключением тех пар, в которых учитывалось содержание общего тестостерона в группе I. Это было связано с тем, что в данной группе в динамике отмечалось увеличение общего тестостерона, в то время как содержание всех остальных гормонов в процессе наблюдения снижалось.

Таблица6

Корреляционные взаимосвязи содержания половых гормонов у исследуемых женщин

ный тестостерон - пролактин, свободный тестостерон - эстрадиол. В группе II прямая средняя корреляционная связь была выявлена только в двух парах сравнения: общий тестостерон - эстрадиол и пролактин - андростендион. Примечателен тот факт, что по значимым уровням корреляционных связей (средней силы) сравниваемых пар обе группы не пересекались между собой.

Выводы:

1. Удаление фиброаденомы молочной железы аспирационным методом способствует нормализации уровня следующих половых гормонов: андростендион, тестостерон, 17-ОН прогестерон, прогестерон, пролактин, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, эс-

традиол.

2. Максимальные изменения в содержании гормонов после удаления фиброаденомы наблюдали у женщин, получавших монофазные комбинированные оральные контрацептивы, снижающие риск рецидива фиброаденом молочной железы.

Литература

• 1. Адамян А.Г. Шагиахметова Р.А. Пе-риареолярный доступ для секторальной резекции молочной железы // Хирургия. 1986. № 9. С. 29-31.
• 2. Наседкина Т.В., Громыко О.Е., Емельянова М.А., Игнатова Е.О., Казубская Т.П., Портной С.М., Заседателев А.С., Любченко Л.Н. Определение герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и СНЕК2 с использованием биочипов у больных раком молочной железы Ц Молекулярная биология. 2014. Т. 48, № 2. С. 243-250.
• 3. Павлов О.Г. Системное влияние наследственной предрасположенности к сома-топатологии и медико-социальных факторов на течение беременности и исход родов: ав-тореф. дис. ... докт. мед. наук.Тула: ГОУ ВПО "Тульский государственный университет", 2006. 40 с.

Примечание: * - р<0,05; ^л - р<0,01

Отдельно необходимо отметить наличие средних прямых корреляционных связей в группе I между следующими группами показателей: 17-ОН прогестерон - андростендион, свободный тестостерон - прогестерон, свобод-

• 4. Павлов О.Г. Влияние наследственной предрасположенности к соматопатологии и медико-социальных факторов на течение беременности и исход родов с позиций системного анализа; под ред. Н. М. Агаркова, В. Г. Волкова. Курск: Курский гос. технический ун-т, 2006. 236 с.
• 5. Павлов О.Г. Сочетанная соматическая патология родителей и репродуктивная функция их до черей // Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18, № 3. С. 248-250.
• 6. Певгова Г.Ю., Брюхина Е.В., Важенин А.В. Возрастная структура гиперпластических процессов молочных желез // Гинекология. 2004. № 5. С. 224-226.
• 7. Подзолкова Н.М., Коренная В.В. Онкопротек-тивные эффекты гормональных контрацептивов. Гинекология. 2012. Т. 14, № 1. С. 28-33.
• 8. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Кле-цель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб., 2006. 211 с.
• 9. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / Под редакцией М.И. Давыдова и Е.М. Аксель. М., 2012.105 с.
• 10. Тонких О.С., Сотникова Л.С., Гергерт О.М., Эль-Акад Е.В., Оккель Ю.В., Драничникова О.С. Комплексное обследование женщин с доброкачественной дисплазией молочной железы на фоне гиперпролактинемии. Бюллетень СО РАМН. 2013. Т. 33, № 5. С. 42-44.
• 11. Wolff A., Hammond М., Schwartz J. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer Ц J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 118-145.

References

• 1. Adamjan A.G., Shagiakhetova R.A. Periareolar Incision for the partial mastectomy. Khirurgiya. 1986;9:29-31. Russian.
• 2. Nasedkina TV, Gromyko OE, Emelyanova MA, Zasedatelev AS, Ignatova EO, Kuzubskaya TP, Portnoi SM, Lyubchenko LN. Genotyping of BRCA1, BRCA2, and CHEK2 germline mutations in Russian breast cancer patients using diagnostic biochips. Mole-kulyamaya Biologiya. 2014;48(2):243-50. Russian.
• 3. Pavlov OG. Systemic effects of inherited predisposition to somatopatologii and medical and social factors on the course of pregnancy and birth outcomes [dissertation]. Tula (Tula region): VPO " Tula State University 2006. Russian.
• 4. Pavlov OG. The influence of hereditary predisposition to somatopatologii and medical and social factors on the course of pregnancy and birth outcomes from the perspective of system analysis; Ed. N.M. Agarkova, V.G. Volkov. Kursk: Kursk State . Technical Univ; 2006. Russian.
• 5. Pavlov OG. Concomitant somatic pathology parents and their daughters reproductive function. Bulletin of new medical technologies. 2011;18(3):248-50. Russian.
• 6. Pevgova GU, Brjukhina EV, Vadgenin AV. Age structure of the hyperplastic processes of the mammary glands. Ginekologiya. 2002;5:224-6. Russian.
• 7. Podzolkova NM, Korennaya VV. Onkoprotek-tivnye effekty gormonal'nykh kontratseptivov. Ginekologiya. 2012;14(l):28-33. Russian.
• 8. Semiglazov VF, Semiglazov VV, Kletsel AE. Non-invasive and invasive tumors of a mammary gland. St-Ptb, 2006. Russian.
• 9. Statistics of the malignant neoplasms in Russia and in the countries of UIS in 2010. Ed.: MJ. Davidov, E.M. Aksel, Moscow; 2012. Russian.
• 10. Tonkikh OS, Sotnikova LS, Gerget OM, El-Akad EV, Okkel YV, Dranichnikova OS. Complexinvestigation of women with benign mammary dysplasia against the background of hyperprolactinemia. Byulle-ten' SO RAMN. 2013;33(5): 42-44. Russian.
• 11. Wolff A, Hammond M, Schwartz J. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer.

J. Clin. Oncol. 2007;25:118-45.