Характеристика отдельных типов гликогеновой болезни

Гликогеновая болезнь I типа

В зависимости от уровня поражения в ферментной системе глюкозо-6-фосфатазы выделяют 2 основных подтипа заболевания: 1а и 1Ь. Наличие подтипов 1с и Id также описывалось в литературе, однако их существование еще не доказано достаточным количеством наблюдений. Клинические симптомы всех подтипов ГБ I типа практически идентичны. Описание основных симптомов этого типа гликогеноза и их причин может служить основанием для понимания симптомов всех остальных типов.

Гликогеновая болезнь 1а типа

Варианты названий: болезнь фон Гирке, гепаторенальный гликогеиоз, гепатонефромегальный гликогеиоз, дефицит глюкозо-6-фосфатазы

Гликогеновая болезнь 1а типа — аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефицитом глюкозо-6-фосфатазы и ассоциированное с избыточным накоплением гликогена нормальной структуры в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.

История вопроса

В 1922 г. Л. К. Парнас и Р. Вагнер описали ребенка с гепатомегалией и специфическими нарушениями углеводного обмена в виде гипогликемии и ацетонурии, отсутствия гипергликемического эффекта после введения адреналина. В 1929 г. Э. фон Гирке опубликовал клинические и патологоанатомические результаты обследования детей с гепато- и нефромегали-ей, сопровождающимися повышенным содержанием гликогена в печени и почках. Для определения заболевания с избыточным отложения в тканях гликогена фон Гирке ввел термин «гликогеноз».

Этиология

Причиной возникновения гликогеновой болезни 1а типа являются мутации в гене G6PC, кодирующем глюкозо-6-фосфатазу, что приводит к ее недостаточности в печени, почках, слизистой оболочке кишечника, а также в островках р-клеток поджелудочной железы и желчного пузыря.

Генетика

Генный локус гликогеновой болезни 1а типа соответствует 17q21.31. Он содержит 5 экзонов и занимает около 12,5 kb геномной ДНК. Различные варианты мутаций гена G6PC представлены в табл. 4.1.

Эпидемиология

Гликогеноз типа 1а встречается примерно у 80% пациентов среди всех больных гликогенезом I типа. Частота встречаемости гликогеновой болезни 1а типа в общей популяции составляет 1:100000-300000. Напротив, среди евреев-ашкенази частота возрастает до 1:20 000, что в 5 раз выше, чем в общем среди лиц кавказской национальности.

Патогенез

Глюкозо-6-фосфатаза катализирует конечную реакцию как глюконеогенеза, так и гидролиза гликогена, гидролизуя глюкозо-6-фосфат на глюкозу и неорганический фосфат (Pi) и являясь единственным источником обеспечения организма большими концентрациями глюкозы. Неспособность организма больного превратить глюкозо-6-фосфат в глюкозу ведет к гипогликемии даже при кратковременном голодании из-за блокады гликогенолиза и глюконеогенеза и к накоплению гликогена в печени, почках и слизистой оболочке кишечника, приводя к дисфункции этих органов. Накопление субстрата блокированной реакции, глюкозо-6-фосфата, стимулирует гликолиз и накопление лактата, который, синтезируясь в эритроцитах и мышечной ткани, не может быть превращен в глюкозу в печени (блокада глюконеогенеза). Гипогликемия обусловливает относительно низкую концентрацию инсулина. Снижается соотношение инсулин/глюкагон, стимулируя липолиз, и повышается уровень жирных кислот в плазме. Усиление гликолиза ведет к увеличению синтеза глицерола и ацетил-КоА, субстратов и кофакторов синтеза триглицеридов в печени. Глюкагон также стимулирует метаболические пути, угнетающие р-окисление жирных кислот в митохондриях, что сопровождается дикарбоновой ацидурией. Если скорость синтеза аполипопротеинов и образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) отстает от ускоренного синтеза липидов, в гепатоцитах образуются капли жира, вызывая выраженную гепатомегалию (жировая трансформация, стеатоз печени). Лактат является конкурентным ингибитором почечно-каиальцевой секреции уратов, что ведет к гиперурикемии и гипоурико-зурии. Гинерурикемия является следствием не только снижения почечного клиренса, но и гиперпродукции мочевой кислоты в результате истощения внутрипеченочного фосфата и ускоренной деградации адеиновых нуклеотидов.

Почечные поражения при ГБ I типа проявляются развитием фокальносегментарного гломерулосклероза (ФСГС); очень редко — вторичным амилоидозом АА-типа с отложением

Таблица 4.1. Наиболее частые мутации гена G6PC, идентифицированные у разных народностей

амилоида в печени и почках; тубулярными нарушениями проксимального типа, напоминающими синдром Фанкони; нефролитиазом и нефро-кальцинозом. При гликогенозе I типа длительное время наблюдается гиперфильтрация с показателями клиренса креатинина 5= 200 мл/мин на

1,73 м². Гиперфильтрация ведет к «перегрузке» нефронов, согласно теории Бреннера, с последующим склерозированием гломсрул и интсрсти-ция. Механизмы формирования ФСГС при гликогеновой болезни I типа окончательно не ясны. Гиперфильтация и характер питания не могут быть причиной фокально-сегментарного гломерулосклероза, так как в рационе преобладают углеводы. Не исключено, что развитие ФСГС связано также с персистирующей гиперлипидемией, наподобие того, как это происходит при первичном нефротическом синдроме с неадекватным контролем частоты рецидивов и активности болезни. На роль других патогенетических факторов претендуют артериальная гипертензия, нередко возникающая при гликогенозе I типа, и гиперурикемия. Конкременты чаще состоят из кристаллов моногидрата оксалата кальция, хотя наличие гиперуратурии дает основания ожидать уратного состава камней, но это не так. Механизм образования оксалатно-кальциевых конкрементов при гликогеновой болезни I типа не ясен. Возможно, к нему имеют отношение хронический ацидоз и урикемия, либо энзиматические дефекты в печени с возможной аналогией гипероксалурии типа I.

Клиническая картина

Клинический фенотип гетерогенен, различают 2 клинические формы ГБ I типа.

При первой форме течение заболевания острое. Возраст начала болезни — неонатальный период, чаще 1-й год жизни (в 3-4 мес). Манифестирует с гипогликемии и лактатацидоза, вскоре присоединяется выраженная гепатомегалия и/или гипогликемические судороги. Гепатомегалия обусловлена как накоплением гликогена (не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток), так и накоплением липидов (стеатоз печени). Почки также увеличены и содержат депозиты гликогена в канальцевом эпителии, но селезенка нормальных размеров. Характерен большой, выступающий живот, отставание в росте, гипотрофия (рис. 4.1 А, Б). Локальные отложения подкожной жировой клетчатки, преимущественно на щеках, груди, ягодицах, бедрах, «кукольное» лицо. Могут возникать кожные ксантомы на локтях, коленях, ягодицах, бедрах, ксантелаз-мы век, наряду с дегенерацией сетчатки в виде множественных дискретных парамакулярных вкраплений желтого цвета (рис. 4.2). У некоторых больных описана интермиттирующая диарея неясного генеза. Гипогликемия, чаще бессимптомная или с судорогами, тяжелым лактатацидозом, возникает при малейшем голодании и при отсутствии своевременной верификации диагноза и лечения приводит к смерти в возрасте от 1 до 3 лет. Метаболический ацидоз ухудшает состояние больного и приводит к декомпенсации с развитием респираторного дистресс-синдрома при заболеваниях верхних дыхательных путей.

При второй клинической форме, если больной переживает острые метаболические кризы младенческого возраста, заболевание приобретает хроническое течение. Прогрессирует нарушение функции почек, подагрический артрит, отставание в росте, задержка полового созревания. Патология почек клинически проявляется микроальбуминурией с последующей трансформацией ее в нарастающую протеинурию и параллельным снижением скорости клубочковой фильтрации вплоть до формирования хронической почечной недостаточности. Развитию этих изменений способствует неадекватный контроль гликемии и других метаболических нарушений. В возрасте после 20 лет ренальные дисфункции различной степени наблюдаются почти у 70% пациентов с ГБ I типа.

Фанкони-подобный синдром развивается редко, и нарушение функции проксимальных канальцев проявляется генерализованной аминоацидурией, фосфатурией и проксимальным типом почечного канальцевого ацидоза за счет потери бикарбонатов с мочой. Маркером проксимальной дисфункции служит повышенная экскреция с мочой Р2^-микР^огл°булина. Характерная для синдрома Фанкони глюкозурия отсутствует, так как уровень глюкозы в крови и, соответственно, ее фильтрация очень низки. Как правило, Фанкони-подобный синдром развивается у детей раннего возраста с недостаточно эффективной метаболической коррекцией. Нормализация концентрации глюкозы довольно быстро приводит к ликвидации признаков дисфункции проксимальных канальцев, что подтверждает вторичный характер почечных нарушений.

Нефролитиаз и нефрокальциноз чаще наблюдают в более старшем возрасте. Проявлениями этих состояний могут быть почечные колики с отхождением конкрементов, обструкция, гематурия, инфекция мочевыводящих путей.

На фоне гиперлипидемии может развиться хронический панкреатит.

Также характерны носовые кровотечения, остеопения, остеопороз, склонность к переломам. Диагностируют гепатомегалию (реже — с печеночной недостаточностью), часто — аденоматоз печени, имеющий склонность к злокачественному перерождению (гепатома, гепатоцеллюлярная карцинома). Печеночные аденомы относятся к хорошо известным осложнениям ГБ I типа. Развитие аденом печени при ГБ возможно в любом возрасте, однако обычно они образуются между вторым и третьим десятилетием жизни с частотой от 16 до 75%, которая нс зависит от пола пациентов. Они могут быть единичными и множественными, нередко склонны к озлока-чествлению. Период малигнизации опухоли может занимать до 28 лет. В постпубертатный период на первый план выступает гиперурикемия с ее клиническими осложнениями.

У некоторых больных развивается легочная гипертензия, прогрессирующая в хроническую сердечную недостаточность и приводящая к смерти в юношеском возрасте.

Поражение головного мозга, возникающее, скорее всего, вследствие повторных тяжелых гипогликемических атак, также может быть обнаружено у пациентов с гликогенозом I типа. Иногда у таких детей диагностируют изменения при проведении тестов на высшую нервную деятельность и при исследовании вызванных слуховых потенциалов. Причем эти нарушения в значительной степени коррелируют с частотой госпитализаций по поводу гипогликемических атак, тогда как выявление аномалий при электроэнцефалографии (ЭЭГ) полностью совпадет с несоблюдением пациентом диеты.

Поражение мышц при ГБ 1а типа (так называемая метаболическая миопатия) протекает с формированием миопатического синдрома и нарушением функции мышц. Симптомы болезни характеризуются наличием выраженной мышечной гипотонии с последующим нарастанием слабости и атрофии мышц проксимальных отделов рук и ног (амиотрофический симптомокомплекс).

Лабораторные данные

В плазме натощак отмечается снижение pH (до 7,34 и ниже), гипогликемия (0,6-3,0 ммоль/л), повышение концентрации лактата (3,0-10,0 ммоль/л), повышение содержания триглицеридов («хилезная» сыворотка), общего холестерина, а также ЛПОНП, ЛПНП, аполипопротеинов В, С и Е. Также отмечается гиперурикемия, повышение сывороточных концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

В моче отмечается увеличение содержания лактата, 2-оксоглутаровой кислоты, дикарбоновых кислот (С₆-С1₀), р2^-микР^огло^У^лииа> снижение концентрации мочевой кислоты.

При гистохимическом исследовании ткани печени, полученной при биопсии — снижение активности глюкозо-6-фосфатазы как в разрушенных, так и в интактных микросомах при использовании глюкозо-6-фосфата или пирофосфата в качестве субстрата.

Гистохимически в биоптатах мышц выявляют накопление гликогена и отсутствие глюкозо-6-фосфатазы.

В норме у здоровых людей наблюдается резкое увеличение концентрации глюкозы в крови при введении глюкагона, адреналина и углеводов, а содержание лактата в крови не изменяется. При ГБ одновременное определение уровней гликемии и лактатемии после нагрузок глюкозой, глюкагоном и адреналином позволяет проводить дифференциальную диагностику между различными типами этой патологии. Так, при I типе ГБ после приема глюкозы происходит снижение концентрации лактата в крови, гликемическая кривая имеет диабетоподобную форму: высокий пик подъема и снижение до исходного уровня в течение 2 ч.

При проведении пробы с глюкагоном уровень глюкозы не меняется либо повышается незначительно, тогда как исходно повышенный уровень лактата в крови продолжает нарастать. Проба с адреналином также не вызывает гипергликемического эффекта, но приводит к повышению концентрации лактата. В связи с этим указанные тесты необходимо выполнять с осторожностью и только при удовлетворительном состоянии больного.

Инструментальные данные

При УЗИ у всех больных отмечается значительное увеличение обеих долей печени, в особенности левой. Паренхима печени гиперэхогенна, структура ее характеризуется диффузной неоднородностью за счет множественных мелких гиперэхогенных эхосигналов с равномерным распределением по всему объему паренхимы (рис. 4.3). Отмечается также ослабление прохождения ультразвука в виде снижения четкости изображения дистальных участков паренхимы от 1/4 до 1/2 по глубине органа. Эта особенность эхографической картины обычно наиболее выражена при I типе ГБ по сравнению с III, VI, IX типом. Одновременно имеет место обеднение сосудистого рисунка печени: визуализируются единичные, тонкие, горизонтально направленные печеночные вены с ровным контуром; практически отсутствует рисунок мелких ветвей воротной вены. В редких случаях визуализируются аденомы печени (единичные или множественные), отличающиеся структурным разнообразием — гипоэхогсниыс с гиперэхогенным ободком или гиперэхогенные с анэхогенным ободком. Иногда отмечается небольшое увеличение размеров селезенки без изменений ее паренхимы и сосудистого рисунка.

Определяют различные аномалии формы желчного пузыря (чаще — перегибы в области дна), увеличение его размеров, нарушение сократительной функции, утолщение стенок. Визуализируется диффузное увеличение поджелудочной железы, паренхима ее гипо- или гиперэхогенна, иногда неоднородна.

Отмечается увеличение размеров почек, утолщение паренхимы и повышение эхогенности коркового слоя (рис. 4.4). Собирательная система почек без особенностей.

Патолого-морфологические изменения

Макроскопически печень увеличена в 3-4 раза, с напряженной гладкой капсулой и плотным закругленным краем. На разрезе ткань печени плотная, местами хрупкая, светло-красного цвета с желтым оттенком, слегка пестрая, с подчеркнутым рисунком долек, дает резкоположительиую водпо-йодпую пробу. Содержание гликогена в печени увеличено в 3-6 раз.

Особенностью морфологической картины печени при гликогеновой болезни 1а типа является типичное изменение гепатоцитов: они имеют вид «растительных» клеток, границы их четкие, имеют штампованный вид, оптически пустую цитоплазму, часто вакуолизированное и смещенное к периферии ядро. По данным ШИК-реакции в цитоплазме гепатоцитов наблюдается глыб-чатое распределение гликогена, часто скапливающегося в больших количествах и вымывающегося при контроле с амилазой. Гликоген выявляется нередко и в вакуолизированных ядрах гепатоцитов. Наряду с этим отмечается выраженная белковая (вплоть до вакуольной), а также мелко- и крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов с их некробиозом и некрозом. Ретикулиновые и коллагеновые волокна, разрастаясь на месте гибели гепатоцитов, образуют ограниченные фиброзные очажки в дольках; наблюдается «капилляризация» синусоидов с последующей облитерацией их просвета. Воспалительные изменения либо отсутствуют, либо отмечается незначительная, преимущественно мононуклеарная инфильтрация портальных трактов, их фиброзирование с разрастанием соединительной ткани и внедрением септ в паренхиму органа, что ведет к перестройке его архитектоники. Возможно развитие цирроза с формированием «ложных» печеночных долек (рис. 4.5 А-Г).

Почки увеличены в размерах, набухшие, с бледно-розовой гладкой поверхностью, на разрезе ткань почек плотная, светло-красного цвета с желтым оттенком и смазанным рисунком, определяется широкая корковая зона. Вес почки превышает норму примерно в 2 раза.

Молекулярно-генетическая диагностика

Разработан метод молекулярно-генетической диагностики заболевания. Выявлено 5 наиболее частых мутаций гена G6PC: Q374X, R83C, D83V, G188R и 158Cdel. Возможно проведение полного секвенирования гена.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем исследования биоптата печени плода (на сроке 18-22 нед) методами энзимодиагностики и методами ДНК-анализа.